曼尼什·维拉：泌尿科医生的创新之路，前列腺活检的新突破
纽约 Northwell Health 的泌尿科医生兼首席肿瘤内科医生 Manish Vira 每周进行三到五次前列腺活检。他根据 MRI 确定恶性或可疑病变，将 12 根活检针插入前列腺的特定位置。然后，活检样本被送往病理学家，以确定它们是否是癌症以及侵袭性有多强。“这是标准程序，”Vira 解释道。
然而，在过去几年中，标准流程又增加了几个步骤。现在，这些“薄层”前列腺活检样本（从样本表面洗掉的几个分子）被送到冷泉港实验室的 Lloyd Trotman 教授的实验室，他研究导致肿瘤侵袭性或帮助肿瘤转移的机制。Trotman 的团队在研究肿瘤的遗传特征（其基因组成如何促进其侵袭性）和肿瘤的微环境（肿瘤周围的分子）的同时，也在深入研究肿瘤生物学领域以前从未考虑过的东西：神经系统及其在肿瘤扩散中的作用。
前列腺癌正在侵袭肝脏。蓝色肝细胞核正在被红色癌细胞侵袭。癌症可能通过绿线所示的神经扩散。
图片由 CSHL 的 Mary Doherty 提供
在过去的十年中，科学家们已经意识到癌症不仅仅是一个局部病变，而是一个涉及整个生物体的系统性问题。他们意识到肿瘤并不是存在于真空中，它们需要一个宽容的、支持性的环境才能生长和繁衍。为了实现这一目标，肿瘤会创建自己的生态系统：通过征用和重塑现有细胞——其中一些甚至是应该杀死肿瘤的细胞——来帮助它们生长和扩散到新的地方。冷泉港实验室助理教授、特洛特曼教授的搭档杰里米·博尼格 (Jeremy Borniger) 认为，神经在这些复杂的生理相互作用中的作用尚未完全被理解，神经系统在肿瘤生长和转移的复杂场景中还没有得到应有的重视。
“如果你看看五六年前或更早的癌症综述论文，你会发现致癌基因和肿瘤微环境（肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞或其他细胞类型）一直是研究的重点，”Bernig 说。他认为，当前的生物学图景当然很重要，但不完整。“神经几乎从未被提及，”他说。因此，肿瘤与身体在生理层面上的相互作用，例如与神经系统的相互作用，是缺失的一环。
肿瘤并不是存在于真空中；它们需要一个宽容的、支持性的环境才能生长和繁殖。
朱丽叶·梅尔茨
Trotman 和 Berniger 试图将癌症视为一种全身性疾病，而大脑（中央处理器）和神经系统（大脑的通讯通道）在癌症扩散中扮演着重要的角色，甚至可能是我们认识癌症的最后一层窗户纸。首先，所有器官都存在于神经的控制之下，神经向大脑传递信息，并以此方式直接影响器官的运作。大脑协调我们体内发生的所有化学过程，是身体的总调节器。大脑通过神经系统和血液中循环的化学信号收集有关身体的信息，然后分析这些信息并通过神经元将化学信号传递到器官、肌肉和腺体，以监测和影响这些组织的活动。
纽约威尔康奈尔医学中心的分子病理学家 Massimo Loda 表示：“神经系统控制着正常组织中的一切——生长、收缩或者其他任何过程。”因此有理由相信，恶性肿瘤也是如此。“由于肿瘤组织生长速度非常快，因此也需要神经系统的支持。”此外，科学家已经知道，一些癌症对神经有特殊的偏好。Loda 表示：“例如，乳腺肿瘤和前列腺肿瘤往往会寻找并侵入神经，并通过神经进行扩散。”就好像神经末梢和肿瘤之间存在某种暗箱操作。“这种现象表明，两者之间存在某种协同作用。”
观察性研究表明，肿瘤周围神经越多，预后越差。例如，前列腺组织周围的神经数量是病理学家预测前列腺癌的一个因素。“病理学家会评估这一点，如果病变中有很多神经，通常意味着病情更严重或更紧急，”Boennig 解释说。“从我们的角度来看，这是一个盲点或缺失的环节（在癌症研究中）。”
- 免费图片 -
神经及其与癌症的关系为何长期在科学界被冷落尚不清楚，但科学家们有一些想法。听起来可能很奇怪，但解剖学教科书就像是周围神经系统的继母。英国医生亨利·格雷于 1858 年撰写的医学圣经《格雷氏解剖学》至今仍教育着一代又一代的医生，其中关于神经及其与某些器官的关系的部分似乎被忽略了。“我决定看看现在已经是第 42 版的《格雷氏解剖学》，这是一本棘手的书，”特洛特曼说。“肝脏是晚期前列腺癌转移的部位，书中描述了肝脏的各种细胞、各种连接管道和血管，但通常没有描述神经，直到今天。在器官解剖学中，器官的神经支配显然不是重点。”
当然，现代科学仍然比这本书 150 年前更关注神经系统和大脑。艾伦脑科学研究所在 2016 年发布了人类大脑的完整地图——人类中央处理器的数字地图。此外，2021 年的一项工作保存、切片并绘制了大脑皮层的手术片段。相比之下，神经系统作为连接大脑和身体其他部位的管道，尚未得到充分探索。“我们实际上并没有很好的绘制周围神经系统以及它如何将大脑与器官连接起来的地图，”博尼格说。
肿瘤和神经之间脱节的另一个原因是神经科学家传统上与肿瘤生物学家很少有互动。
丹尼尔·斯托勒
肿瘤和神经元之间这种令人费解的脱节的另一个原因是，神经科学家传统上与肿瘤生物学家几乎没有互动。“神经科学家一般不研究肿瘤，肿瘤生物学家也不研究神经科学问题，”Borniger 说。从历史上看，这两个领域相距甚远，过于局限于自己的小角落。
特罗曼说，将这两个领域结合起来研究肿瘤神经科学“是我们想要做出的改变”。他解释说，前列腺是这方面的一个特别好的研究对象。“前列腺是一个腺体，所以它周围有很多神经，神经系统控制着腺体的功能，比如引流，所以前列腺神经系统的排列方式是我们需要研究的，”他说。再加上过去一二十年来科学家可以使用的新工具，他们现在可以实时监测神经和肿瘤之间的地下交易。
几项重大科学突破使得可视化神经与肿瘤之间的相互作用成为可能。其中一项是荧光技术的使用。利用这项技术，科学家可以让组织发出某种颜色的光，比如红色、绿色或蓝色。另一项让我们能够探索复杂的神经、神经元和轴突网络的重大发展是光遗传学，它使研究人员能够用光来操纵神经元的活动。
-戴尔·埃德温·默里-
或许更重要的是，这些可视化技术可以揭示现有治疗的不足之处，并有助于开发更好的治疗方法。例如曼尼什·维拉：泌尿科医生的创新之路，前列腺活检的新突破，目前前列腺癌的标准治疗方法，即所谓的化学去势药物，可以阻止性激素的产生，这种药物确实会使肿瘤缩小，但只能持续很短的时间。“这种消退是暂时的，以后肯定会复发，”特罗曼说。医务工作者尚未找到原因，但荧光标记的发光小鼠可以帮助解释这一现象。“我们想知道肿瘤旁边的周围神经发生了什么，”特罗曼说。缩小的肿瘤是如何反弹的？这种反弹会刺激神经生长吗？神经生长会让肿瘤细胞获得更多的营养吗？“这些都是我们想要解答的问题，”特罗曼说。
这项研究可能最终解答有关癌症成因的其他谜题。“例如，前列腺癌在高个子男性中更常见，”马西莫分享道。这可能是因为前列腺癌与大脑中的生长激素之间存在某种关系。肿瘤是否以某种方式劫持了生长激素供自己使用？神经是否参与了这个过程？如果是这样，科学家可以制造药物来干扰这个过程吗？也许这些问题中的一些可以得到解答。
当谈到严重程度和预后时，前列腺癌的明显风险可能具有欺骗性。与许多其他侵袭性恶性肿瘤（如脑肿瘤或胰腺肿瘤）相比，前列腺癌通常不会迅速扩散或立即致人死亡 —— 许多男性在确诊后可以存活 10 年或更长时间。但根据美国国立卫生研究院的数据，前列腺癌每月影响约 12.5% 的男性，因此由于它太常见了，总体而言仍然会导致很多人死亡。2019 年，美国报告了 224,733 例前列腺癌病例，31,636 名男性死于该疾病。“问题在于前列腺癌太常见了，” Trohman 说。“只有 5% 到 10% 的男性会患上侵袭性前列腺癌伯恩尼，因此平均而言，男性不会患上严重疾病的可能性为 90%。但由于许多男性患有前列腺癌，它仍然是癌症死亡的第二大原因，仅次于肺癌。 因此，如果我们能够预防或减少转移性疾病的发病率，我们就可以挽救很多人的生命。”
作者：Lina Zeldovich l 译者：Stella l 校对：MW
编辑：MW l 排版：Starfish l 封面：Pep Boatella
原来的：
本文来自微信公众号“神经现实”，禁止转载至其他平台，如需开通白名单，请在后台回复“转载”查看转载规定。公众号已重新设计，关注“神经现实”公众号，不错过任何新闻。
